Los agonistas del receptor GLP-1 representan uno de los mayores avances recientes en el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, su eficacia no es uniforme: mientras algunos pacientes alcanzan descensos de peso significativos, otros obtienen resultados más modestos. Comprender qué factores explican esta variabilidad es clave para avanzar hacia una medicina cada vez más personalizada.
Por Dr. Leonardo Sande
Los análogos sintéticos del péptido similar al glucagón (GLP-1), como la semaglutida y la tirzepatida, han generado una verdadera revolución en el tratamiento de la obesidad. La aparición de estos fármacos marca un punto de inflexión e inaugura, de alguna forma, “la era farmacológica de la obesidad”.
Este grupo de medicamentos, que tanto impacto ha generado en la población, aplaudido, galardonado y también criticado, llegó para instalarse y, sobre todo, para impulsar la investigación de nuevos fármacos destinados a tratar la mayor pandemia de salud de la humanidad.
¿Por qué son importantes en el tratamiento de la obesidad? Entre los cambios en el estilo de vida y la cirugía bariátrica, la medicina no contaba con grandes herramientas para tratar la obesidad. La aparición de estos fármacos disminuye la brecha que existía entre ambas estrategias terapéuticas: ahora contamos con una nueva opción para ofrecer a nuestros pacientes.
Los cambios en el estilo de vida siempre constituyen la base del tratamiento de la obesidad y de cualquier otra enfermedad. Una adecuada prescripción de actividad física, una alimentación adaptada a las características y objetivos del paciente y la terapia psicológica para abordar los aspectos de la conducta que interfieren con la adherencia al tratamiento son pilares fundamentales.
Pero, para quienes critican el tratamiento farmacológico y lo consideran un atajo, les pregunto: ¿alguien trataría a un paciente hipertenso únicamente con dieta y ejercicio? ¿O le diría a una persona con diabetes: “¿Por qué no podés controlar la glucemia sin metformina?”?
Siempre existe variabilidad en el efecto que producen los fármacos, y esta depende de factores como la genética, la edad, el estilo de vida y las interacciones con otros medicamentos o enfermedades. Este grupo de fármacos no es la excepción. En las personas que utilizan agonistas del receptor GLP-1, como la semaglutida o la tirzepatida, existe variabilidad tanto en la pérdida de peso como en el control de la glucemia y en la aparición de reacciones adversas.
En un estudio sobre la eficacia de la semaglutida para la reducción del peso corporal se observó que, en promedio, los pacientes descendieron un 10,2% de su peso inicial. El 4,9% logró una reducción superior al 25% del peso corporal, mientras que el 32,2% obtuvo una reducción inferior al 5%. (Ryan DH et al. Efectos a largo plazo de la semaglutida en la pérdida de peso en la obesidad sin diabetes en el ensayo Select Nat. Med. 2024).
Identificar los factores que predicen la respuesta de una persona a los análogos del GLP-1 puede ayudar a orientar la estrategia terapéutica, elegir el fármaco más adecuado, definir la dosis y establecer la velocidad de escalamiento del tratamiento, entre otros aspectos. De esta manera, sería posible identificar con mayor precisión en qué pacientes el tratamiento tendría mayores probabilidades de éxito y en cuáles la respuesta sería más limitada.
Variabilidad genética en la eficacia de los GLP-1
En los últimos años se publicaron diversos estudios que muestran cómo ciertas variaciones genéticas del receptor del péptido similar al glucagón pueden influir en los resultados del tratamiento con estos fármacos.
Algunos trabajos analizaron la asociación entre el genoma, la pérdida de peso y la aparición de efectos secundarios. Un estudio publicado en Nature evaluó a 27.885 personas que recibieron tratamiento con agonistas del receptor GLP-1. Los investigadores identificaron variantes del gen GLP1R asociadas con una mayor pérdida de peso, específicamente de 0,76 kg adicionales por cada copia del alelo. Además, las personas portadoras de esa variante genética presentaban una menor frecuencia de reacciones adversas, como náuseas y vómitos.
También se ha observado variabilidad genética en la eficacia de estos fármacos para el control de la glucosa. Un estudio publicado en The Lancet Diabetes & Endocrinology, que incluyó a 4.571 adultos, identificó variantes genómicas que modificaban la eficacia de los agonistas del receptor GLP-1 sobre el metabolismo de la glucosa. En particular, se analizó su efecto sobre la reducción de la hemoglobina glicosilada, un parámetro que refleja los niveles promedio de glucosa durante los últimos dos o tres meses.
Los polimorfismos del gen GLP1R, que codifica el receptor del GLP-1, pueden explicar parte de la variabilidad observada en la respuesta al tratamiento. Algunas variantes se asocian con una mayor pérdida de peso, mientras que otras se relacionan con una respuesta más modesta y con una mayor predisposición a presentar náuseas o vómitos.
Sin embargo, la mayor parte de la variabilidad en el descenso de peso, la aparición de reacciones adversas leve y el control de la glucemia está determinada por la adherencia a los demás componentes del tratamiento.
Los análogos del GLP-1 forman parte del tratamiento, pero no constituyen el tratamiento completo. Si los pacientes no realizan actividad física es probable que la reducción de grasa corporal sea menor y que pierdan una mayor proporción de masa muscular. Del mismo modo, si la alimentación no es adecuada, difícilmente logren descensos importantes de peso y, además, aumentará el riesgo de presentar reacciones adversas como náuseas y vómitos.
El efecto de la genética es moderado, al menos según la evidencia disponible hasta el momento. Las diferencias más importantes en la eficacia del tratamiento con agonistas del receptor GLP-1 siguen estando determinadas por la adherencia al resto de las medidas terapéuticas.